目的

　　連續(xù)包衣技術(shù)能夠縮短包衣周期，提高工藝靈活性以及生產(chǎn)力。美國食品藥品監(jiān)督管理局等監(jiān)管機(jī)構(gòu)也認(rèn)為，連續(xù)包衣有利于減少生產(chǎn)中斷次數(shù)和廢品量。連續(xù)式包衣機(jī)可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)數(shù)天不間斷工作。連續(xù)包衣鍋的產(chǎn)量在每小時210kg到1000kg不等，干燥風(fēng)量可以高達(dá)10,000CFM，包衣液通過兩組集成管路噴出，噴量可超過每分鐘1L。隨著制藥行業(yè)對連續(xù)包衣的興趣日漸濃厚，當(dāng)務(wù)之急是開發(fā)優(yōu)化的包衣配方和工藝參數(shù)，以適應(yīng)連續(xù)包衣機(jī)的需求，獲得高質(zhì)量的薄膜包衣片。

　　本項研究旨在評價一種快速靈活的薄膜包衣系統(tǒng)歐巴代®QX(Opadry®QX)(基于PVA-PEG接枝聚合物)，在大生產(chǎn)規(guī)模的連續(xù)包衣生產(chǎn)線上的可行性及包衣參數(shù)的影響。評價指標(biāo)包括：目視顏色均勻度、表面光滑度和片劑外觀，并與使用傳統(tǒng)的批次包衣鍋生產(chǎn)的包衣片比較片面的光澤度。

　　方法

　　采用直徑24"連續(xù)包衣機(jī)(圖1a)，以歐巴代QX水溶液作為包衣液，對帶刻痕的膠囊型模型藥片(650mg)進(jìn)行包衣。歐巴代QX溶液配制的固含量為20%(w/w)，理論增重為3.5%(w/w)，包衣片的產(chǎn)量為3.5~4.5kg/min。

　　該連續(xù)式包衣機(jī)配備了18把集成管路的噴***(1/4JAU型，SprayingSystemsLtd)，確保包衣液能夠均勻覆蓋整個片床(圖1b)，噴***集管固定在四點(diǎn)鐘方位。同時，該設(shè)備通過四組犁式擋板實(shí)現(xiàn)藥片的混合。試驗(yàn)過程中，用手持式紅外測溫儀監(jiān)測片床溫度。

　　圖1：(a) 直徑24"連續(xù)式包衣機(jī) (b)2-包衣鍋內(nèi)噴***桿和混合擋板 (自進(jìn)料端觀察)

　　取1,200kg的膠囊型模型藥片進(jìn)行包衣試驗(yàn)。根據(jù)下表(表1)中的設(shè)定值，改變包衣筒轉(zhuǎn)速(rpm)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(CFM)、霧化壓力(psi)、進(jìn)料端噴液速度和出料端噴液速率(g/min)等參數(shù)值。同時，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度(℃)使片床溫度和出風(fēng)溫度(表1)保持在目標(biāo)設(shè)定值。參數(shù)的變化范圍包含在商業(yè)化批次生產(chǎn)記錄的限度內(nèi)。

　　表1：包衣試驗(yàn)設(shè)定值

(設(shè)定值#2樣本不可用于測試)

　　包衣液通過兩組集管噴入包衣筒中；分別為進(jìn)料端集管和出料端集管，這樣的設(shè)計在連續(xù)包衣機(jī)上是比較有代表性的。試驗(yàn)中在每個設(shè)定點(diǎn)平衡一定的時間后，收集包衣片樣本。參比試驗(yàn)是在36"打孔批次式包衣鍋(52kg裝量)上進(jìn)行，目標(biāo)包衣增重3.5%(w/w)，包衣時長為50分鐘。

　　使用光學(xué)掃描表面光度儀(型號CRS-50XY,Nanovea,USA)

　　(圖2)測量收集到的樣片的表面粗糙度(a)

　　圖 2: Nanovea光學(xué)掃描表面光度儀

　　使用型號805A光澤/表面分析系統(tǒng)(TricorSystems,Inc.,USA)測量樣片的光澤度。在60°角的反射光通量記為樣片的光澤單位(GU)(圖3)。

　　圖3: 光澤度測量法

　　光澤度的測量是將一束光以固定的強(qiáng)度和角度投射到樣片表面，并測量與入射光相同角度的反射光通量。操作時需多片一同測定，以覆蓋光澤度儀的檢測窗。

　　結(jié)果

　　對連續(xù)包衣機(jī)和批次包衣機(jī)上的得到的所有試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行接受質(zhì)量限的測試。結(jié)果顯示，連續(xù)包衣機(jī)的樣片在不同工藝參數(shù)的條件下，目視顏色均勻度和刻痕清晰度均滿足要求。與連續(xù)包衣機(jī)的樣片比，參比樣片(36”批次包衣機(jī))的表面更光滑(圖4)。

　　圖4: 表面粗糙度

　　圖5: 光澤度

　　表面粗糙度的差異可能源于連續(xù)式包衣機(jī)和批次式包衣機(jī)各自的干燥動力學(xué)，并且實(shí)際試驗(yàn)中36”g批次包衣機(jī)在結(jié)束包衣后，包衣片在鍋內(nèi)繼續(xù)冷卻了一段時間，這個過程相當(dāng)于拋光。在光澤度比較中也出現(xiàn)了相同的結(jié)果，36”g批次包衣機(jī)包衣片也比連續(xù)包衣片更光亮，同樣與批次包衣結(jié)束后的冷卻拋光過程有關(guān)(圖5)。

　　雖然連續(xù)式包衣機(jī)包衣的片劑的光澤度低于參比片劑的光澤度，但都符合接受質(zhì)量限(AQL)。而且連續(xù)包衣的片劑產(chǎn)量顯著提高，生產(chǎn)率大于每小時200kg。如果要在36”批次式包衣機(jī)上獲得同樣的片劑產(chǎn)量，在不考慮加料和卸料的情況下，需要至少進(jìn)行4次批次式包衣，每批耗時50min，總工時需要3.5小時，而連續(xù)包衣機(jī)僅用1小時就能完成。

　　結(jié)論

　　本研究中，連續(xù)式包衣機(jī)中在所有設(shè)定的試驗(yàn)條件下，都可獲得質(zhì)量合格的片劑。使用批次式包衣機(jī)包衣的片劑在光澤度和表面粗糙度方面略優(yōu)于連續(xù)包衣機(jī)的包衣片。因此，當(dāng)比較批次包衣工藝和連續(xù)包衣工藝時，要權(quán)衡片劑的美觀和生產(chǎn)率。

　　本項研究證實(shí)了歐巴代QX在連續(xù)包衣生產(chǎn)線上的可行性，同時，還需要進(jìn)一步研究連續(xù)式包衣機(jī)的關(guān)鍵工藝參數(shù)，以獲得類似于批次式包衣機(jī)展現(xiàn)出的更高光澤度的片劑。

　　F. Nuneviller1 , R. Gonzalez1 , K. K. Muppireddy2 I. Bhatia2 , C. Paz2 , E. Pattok2 1 Colorcon, Inc., Harleysville, PA; 2 Perrigo Company, Allegan, MI